Farklı Glioma alt tiplerinde sitoprotektif NRF2/KEAP1/P62/SQSTM1 sinyal yolunun mutasyon ve ekspresyon profilinin karşılaştırmalı analizi: in siliko çalışma

Online Makale

Online Hizmetlere Toplu Bakış Online Kayıt ve Konaklama Online Bilimsel Program Dernekler İçin... Referanslarımız Telefon ve e-posta Desteği Bildiri özeti nedir? Bildiri özeti nasıl hazırlanır? Bildiri özeti örnekleri Kabul mektubu örnekleri

Namık Kemal Tıp Dergisi

Farklı Glioma alt tiplerinde sitoprotektif NRF2/KEAP1/P62/SQSTM1 sinyal yolunun mutasyon ve ekspresyon profilinin karşılaştırmalı analizi: in siliko çalışma [IUYD]

IUYD. Baskıdaki Makaleler: NKMJ-74745

Farklı Glioma alt tiplerinde sitoprotektif NRF2/KEAP1/P62/SQSTM1 sinyal yolunun mutasyon ve ekspresyon profilinin karşılaştırmalı analizi: in siliko çalışma

Dilara Fatma Akın¹, Sedef Hande AKTAŞ², Sedef Hande AKTAŞ³, Sedef Hande AKTAŞ⁴
¹Niğde Ömer Halisdemir Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji, Niğde, Türkiye
²Eskişehir Osmangazi Üniversitesi, Translasyonel Tıp Araştırma ve Klinik Merkezi, Eskişehir, Türkiye
³Eskişehir Osmangazi Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Biyoteknoloji ve Biyogüvenlik Bölümü, Eskişehir, Türkiye
⁴Eskişehir Osmangazi Üniversitesi, Sağlık Hizmetleri ve Teknikleri Anabilim Dalı, Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksekokulu, Eskişehir, Türkiye

GİRİŞ ve AMAÇ: NRF2/KEAP1/p62/SQSTM1sinyalizasyon yolağı redoks homeostazında önemli rol oynayan antioksidan enzimlerin ve detoksifikasyon proteinlerinin ana düzenleyicisidir. Yapısal olarak aktif NRF2/KEAP1 yolağının, tümörigenezden, metastatik süreçlerden ve kemorezistansı teşvik eden hayatta kalma yanlısı genleri indüklediği için kanserde çok önemli bir role sahip olduğunu göstermektedir. Yolağın fonksiyonunun bozulduğu moleküler mekanizmalar ile beyin tümörleri gelişimi arasındaki ilişki tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu çalışmanın amacı NRF2/KEAP1 yolağının genetik değişikliklerini ve ifade seviyesi farklılıklarını Düşük Grade Glioma (LGG) ve Glioblastoma multiform (GBM) patolojisi üzerindeki etkisini karşılaştırmalı olarak analiz etmektir.

YÖNTEM ve GEREÇLER: GBM ve LGG hastalarına ve sağlıklı doku örneklerine ait gen ekspresyon profilleri ve DNA dizileri, kanser genom atlas veri tabanından indirilmiştir. KEAP1, NRF2, p62/SQSTM1, HMOX-1 ve MOAP1 genlerinin mutasyon ve ifade profilleri kapsamlı olarak analiz edildi. Çalışmada sadece gen ekspresyonu ve mutasyon paternlerinin tespiti değil, aynı zamanda hedef genlerin sağ kalım üzerine olan etkileri de belirlenmiştir. Ayrıca belirlenen değişikliklerin hastalık yapıcı patojenik özellikleri tahmini için PolyPhen-2 ve SNAP araçları kullanılmıştır.

BULGULAR: Her iki kanser grubu için KEAP1, NRF2, p62/SQSTM1, HMOX-1 ve MOAP1 genlerinde toplam 16 (12 missense mutasyon, 1 nonsense mutasyon, 1 delesyon, 2 translokasyon) mutasyon ve gen amplifikasyonu belirlenmiş ve mutasyon taşıma sıklığı 4,6%’dır. LGG’li 1 hastada IDH1 R132H ve NRF2 S164* mutasyon birlikteliği belirlenmiştir. LGG ve GBM alt tiplerinin her ikisi içinde KEAP1, NRF2 ve HMOX1 gen ekspresyon seviyeleri, hasta örneklerinde sağlıklı örneklere göre yüksek olarak belirlenmiştir (p<0.05).

TARTIŞMA ve SONUÇ: NRF2/KEAP1/p62/SQSTM1 sinyalizasyon yolağı anomalilerinin hedeflenmesi ile glioma tedavisinde özellikle kemoterapi duyarlılığı için yeni terapötik yaklaşımlar sağlanabilir.

Anahtar Kelimeler: NRF2/KEAP1/p62/SQSTM1 yolağı, glioma, mutasyon, gen ekspresyonu, oksidatif stres

Comparative analysis of the mutation and expression profile of the cytoprotective NRF2/KEAP1/P62/SQSTM1 signaling pathway in different Glioma subtypes: An in-silico study

Dilara Fatma Akın¹, Sedef Hande AKTAŞ², Sedef Hande AKTAŞ³, Sedef Hande AKTAŞ⁴
¹Nigde Ömer Halisdemir University, Faculty of Medicine, Medical Biology, Nigde, Turkey
²Eskisehir Osmangazi University, Translational Medicine Research and Clinical Center, Eskisehir, Turkey
³Department of Biotechnology and Biosafety, Eskisehir Osmangazi University, Graduate Faculty of Natural and Applied Science, Eskisehir, Turkey
⁴Department of Medical Services and Techniques, Eskisehir Osmangazi University, Vocational School of Health Services, Eskisehir, Turkey

INTRODUCTION: The NRF2/KEAP1/p62/SQSTM1 pathway is the master regulator of antioxidant enzymes and detoxification proteins, both of which play a critical role in redox homeostasis. It shows that the structurally active this pathway has a crucial role in cancer as it inhibits tumorigenesis, metastatic processes and induces pro-survival genes that promote chemoresistance. The relation between the molecular mechanisms causing the pathway to malfunction and the development of brain tumors has yet to be fully clarified. The aim of this study is to analyze the genetic changes and expression level differences of the NRF2/KEAP1 pathway comparatively in Low-Grade Gliomas (LGG) and Glioblastoma Multiforme (GBM) pathology.

METHODS: Gene expression profiles and DNA sequences of GBM (n: 591) and LGG (n: 511) patients and healthy tissue were downloaded from the TCGA database. Not only were gene expression and mutation patterns determined in this study, but also the impacts of genes on survival. PolyPhen-2 and SNAP tools were used to estimate the pathogenic properties of the changes identified.

RESULTS: A total of 16 mutations and gene amplification were identified in the KEAP1, NRF2, p62/SQSTM1, HMOX-1, and MOAP1 for both cancer groups, and the mutation carrying frequency was 4.6%. IDH1 p.R132H and NRF2 p.S164* mutation association was determined in 1 patient with LGG. KEAP1, NRF2, and HMOX1 expression levels for both LGG and GBM subtypes were determined to be high in patient samples compared to healthy samples (p<0.05).

DISCUSSION AND CONCLUSION: By targeting the NRF2/KEAP1/p62/SQSTM1 pathway anomalies, new therapeutic approaches can be provided in the treatment of glioma, particularly for chemotherapy sensitivity.

Keywords: NRF2/KEAP1/p62/SQSTM1 signaling pathway, glioma, mutation, gene expression, oxidative stress

Sorumlu Yazar: Dilara Fatma Akın, Türkiye

ARAÇLAR